Kinder mit der seltenen Duchenne-Muskeldystrophie (DMD) haben eine schlechte Prognose. Für DMD-Patienten ist eine frühe Diagnose essenziell, denn mit einer frühzeitig einsetzenden Therapie kann die Krankheitsprogression entscheidend beeinflusst werden. Meist vergehen bis zu 1,4 Jahre zwischen ersten Symptomen und der Diagnose. Als einzige zugelassene Therapie steht Ataluren (TranslarnaTM) gehfähigen Duchenne-Patienten mit einer Nonsense-Mutation (nmDMD) ab einem Alter von 2 Jahren zur Verfügung. Auf einem von PTC Therapeutics unterstützten Symposium anlässlich der Jahrestagung der Gesellschaft für Kinder- und Jugendmedizin (DGKJ) stellten Experten konkrete Schritte zur Beschleunigung der DMD-Früherkennung vor und verdeutlichten die wichtige Rolle des Pädiaters.

„Die seltene X-chromosomal rezessiv vererbte Duchenne-Muskeldystrophie (DMD), die fast nur Jungen betrifft, wird durch eine Mutation des Dystrophin-Gens verursacht“, erklärte Prof. Dr. Maggie C. Walter, München. Bei den betroffenen Kindern wird kein funktionsfähiges Muskelprotein Dystrophin gebildet, was zu einem Abbau zunächst der Bewegungsmuskulatur, später auch der Atem- und Herzmuskulatur führt. „Die Erkrankung schreitet ständig voran, aber ab dem Verlust der Gehfähigkeit beschleunigt sich die Progression – umso wichtiger ist eine Früherkennung, um mit einem rechtzeitigen Therapiebeginn das Fortschreiten der DMD zu verzögern“, betonte Walter. Unspezifische Frühzeichen einer DMD, die schon in den ersten Lebensmonaten auftreten können, sind vor allem motorische, aber auch kognitive und sprachliche Entwicklungsverzögerungen. Dennoch erfolge eine DMD-Diagnose im Mittel erst mit 3,8 Jahren, oft vergingen bis zu 1,4 Jahre nach dem Auftreten der ersten Symptome. „Bei einem Jungen mit unspezifischen Entwicklungsverzögerungen, der mit 18 Monaten nicht frei gehen kann, muss man an DMD denken und den Kreatinkinase (CK)-Wert bestimmen“, rät Walter. Werte über 1.000 U/l wiesen auf eine Muskelschädigung hin, was – insbesondere bei zusätzlicher unklarer Transaminasenerhöhung – eine weiterführende Diagnostik bei einem Neuropädiater sowie eine genetische Verifizierung erfordere.

Ataluren ist die einzige zugelassene Therapie bei DMD mit Nonsense-Mutation

„Nur bei einer frühzeitigen Diagnose mit Bestätigung des Genotyps kann früh mit der Behandlung gestartet werden, um die Krankheitsprogression zu beeinflussen“, so Walter. Für gehfähige Duchenne-Patienten mit Nonsense-Mutation steht Ataluren (TranslarnaTM) als einzige zugelassene Therapie zur Verfügung. „Ataluren kann bereits ab 2 Jahren eingesetzt werden – und ist somit auch eine wichtige Option für die Behandlung nachfolgender erkrankter Geschwister eines älteren Duchenne-Jungen“, betonte Walter. In Studien wurde gezeigt, dass Ataluren den Verlust der Muskelfunktionen verzögern kann. Aber auch im klinischen Alltag habe sich bestätigt, dass mit Ataluren der Verlust der Gehfähigkeit hinausgezögert werden kann: Daten des STRIDE-Registers (Strategic Targeting of Registries and International Database of Excellence) hätten gezeigt, dass die Gehfähigkeit 3,5 Jahre später verloren geht als bei alleiniger Steroidtherapie, berichtete Walter.

Genaue Kenntnis des DMD-Genotyps ist entscheidend für die Therapie

„Etwa ein Drittel der DMD-Patienten erkrankt aufgrund einer Neumutation“, erklärte Prof. Dr. Carsten Bergmann, Facharzt für Humangenetik aus Mainz. In den restlichen Fällen ist die Mutter Überträgerin der Erkrankung. Das sehr große DMD-Gen auf dem X-Chromosom ist aus 2,4 Millionen Nukleotiden (Basenpaaren aus Adenin, Thymin, Cytosin, Guanin) aufgebaut und enthält 79 Exons (codierte Regionen), wobei immer drei Nukleotide als Codon eine Aminosäure im späteren Protein kodieren, erläuterte der Genetiker. Am häufigsten treten große Mutationen auf, bei denen Teile der Gensequenz verloren gehen (Deletion) oder verdoppelt werden (Duplikation). Seltener sind kleine Mutationen wie die Nonsense-Mutation, bei der unmittelbar ein Stopp-Codon entsteht, das vorzeitig der Zelle signalisiert, die Proteinbildung zu beenden.

Bei Verdacht auf eine DMD sollte an einen Neuropädiater oder ein Muskelzentrum überwiesen werden. Um keine wertvolle Zeit zu verlieren, kann auch vorher schon die genetische Diagnostik veranlasst werden, am besten in Abstimmung mit dem Neuropädiater. „Jeder betreuende Arzt kann die genetische Diagnostik ohne spezielle Qualifikation für die fachgebundene genetische Beratung bei einem Patienten beauftragen. Er muss keine Bedenken um seinen Wirtschaftlichkeitsbonus haben, denn die genetische Diagnostik hat keinen Einfluss auf das Laborbudget“, betonte Bergmann. Bei der Gendiagnostik wird im ersten Schritt die MLPA (Multiplex Ligationdependent Probe Amplification) durchgeführt. Sie kann anzeigen, ob einzelne Exons deletiert oder dupliziert sind. Ergibt sich kein solcher Nachweis, ist die MLPA also negativ, folgt laut Bergmann als nächstes die Gensequenzierung, mit der auch kleine Mutationen wie die Nonsense-Mutation identifiziert werden können.

Gute Kommunikation hilft Verzögerungen bei der Therapieinitiierung zu vermeiden

Ist das Ergebnis der Humangenetik eine Punktmutation, ist es wichtig, dass auf dem Befundbogen eindeutig vermerkt ist, um welchen Mutationstyp es sich handelt, also z. B. Nonsense- Mutation, da es hierfür mit Ataluren eine mutationsspezifische Therapie gibt. „Wenn nicht, muss der Pädiater das unbedingt erfragen, da es entscheidenden Einfluss auf das weitere Vorgehen bezüglich Vorsorgemaßnahmen und Therapie auch von organübergreifendenKomplikationen hat“, betonte Bergmann. „Jeder Zeitverlust bei der konkreten Bestätigung und damit der Diagnosesicherung der DMD verhindert potenziell die frühzeitige Initiierung therapeutischer Maßnahmen.“

Walter stellte abschließend die von PTC unterstützte App „Duchenne und ich“ vor. Sie sei ein informativer und hilfreicher Begleiter, der DMD-Patienten und deren Angehörigen die Organisation des täglichen Lebens mit der Krankheit erleichtern und zur Verbesserung der Lebensqualität beitragen könne. Kostenloser Download: im Google Play Store und Apple Store.

Weitere Informationen, Referenzen / Quellen:

1 Birnkrant DJ et al. Lancet Neurol. 2018;17(3): 251-267.
2 Fachinformation TranslarnaTM, aktueller Stand.
3 Humbertclaude V et al. Eur J Paediatr Neurol 2012; 16: 149-160.
4 Vry J et al. Journal of Neuromuscular Diseases 2016; 3: 517-527.
5 Delage A et al. Presented at the World Muscle Society, 2-6 October 2018, Mendoza, Argentina.

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