Bindegewebszellen. Bauchspeicheldrüsenkrebs im fortgeschrittenen Stadium lässt sich mit Chemotherapie bisher nicht heilen. Warum wirken viele Chemotherapeutika gegen Bauchspeicheldrüsenkrebs so wenig effektiv?

Forscher der Universitätsmedizin Göttingen (UMG) haben jetzt eine Art „Schutzschild“ des Bauchspeicheldrüsenkrebs selbst entdeckt, das herkömmliche Chemotherapien nicht ausreichend zur Wirkung kommen lässt. Nach den Erkenntnissen der Göttinger Forscher sind spezialisierte Bindegewebszellen, so genannte „Tumorfibroblasten“, im umgebenden Bindegewebe von Bauchspeicheldrüsenkrebs ein wichtiger Baustein dieses Schutzschildes: Aktivierte Tumorfibroblasten „speichern“ Chemotherapeutika, indem sie diese in sich aufnehmen – hierdurch verringert sich die Wirkung der Therapeutika auf Tumorzellen von Bauchspeicheldrüsenkrebs. Auch weitere molekulare Details des Wirkmechanismus konnten die Göttinger Forscher klären. Erstmals haben sie die Verstoffwechselung (Metabolisierung) und die Wirkung von Chemotherapeutika in Tumorfibroblasten im Bauchspeicheldrüsenkrebs genauer untersucht. Die neuen Erkenntnisse können zukünftig für die Erforschung neuer Therapieansätze gegen Bauchspeicheldrüsenkrebs genutzt werden. „Eine gezielte pharmakologische oder genetische Manipulation von Fibroblasten könnte dieses Schutzschild einreißen und die Wirkung bestimmter Chemotherapien erhöhen“, sagt Priv.-Doz. Dr. Dr. Albrecht Neeße, Leiter der von der Deutschen Krebshilfe geförderten Max Eder Nachwuchsgruppe an der UMG. Die Forschungsergebnisse wurden im Januar 2017 in dem renommierten Fachjournal „Gut“ veröffentlicht.

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Originalpublikation: Fibroblast drug scavenging increases intratumoural gemcitabine accumulation in murine pancreas cancer. Hessmann E, Patzak MS, Klein L, Chen N, Kari V, Ramu I, Bapiro TE, Frese KK, Gopinathan A, Richards FM, Jodrell DI, Verbeke C, Li X, Heuchel R, Löhr JM, Johnsen SA, Gress TM, Ellenrieder V, Neesse A. Gut. 2017 Jan 10. pii: gutjnl-2016-311954. doi: 10.1136/gutjnl-2016-311954.

Bindegewebszellen wirken sich auf Chemotherapie aus

Die von der Deutschen Krebshilfe geförderte Max Eder Nachwuchsgruppe unter der Leitung von Priv.-Doz. Dr. Dr. Albrecht Neeße, Klinik für Gastroenterologie und gastrointestinale Onkologie der UMG, beschäftigt sich seit drei Jahren mit der Therapieresistenz des Pankreaskarzinoms. „Wir wissen, dass Bauchspeicheldrüsenkrebs (Pankreaskarzinom) histologisch durch eine ausgeprägte Bindegewebsaktivierung charakterisiert ist. Dieses Bindegewebe, auch Tumorstroma genannt, wird durch eine Vielzahl von spezialisierten Bindegewebszellen, so genannten Tumorfibroblasten, aufrechterhalten. Inwieweit diese Tumorfibroblasten und das umgebende Bindegewebe die Wirkung der Chemotherapie auf Tumorzellen beeinflussen und möglicherweise einschränken, war bisher unzureichend verstanden“, sagt Priv.-Doz. Dr. Dr. Neeße, Senior-Autor der Publikation.

FORSCHUNGSERGEBNISSE IM DETAIL

Die Rolle von Tumorfibroblasten bei Bauchspeicheldrüsenkrebs bei der Anflutung und Wirkung des Chemotherapeutikums Gemcitabine hat das Forscherteam aus Göttingen zusammen mit Forschern der Cambridge University (UK) und dem Karolinska Institut in Stockholm (Schweden) erstmals genauer untersucht.

„Wir wissen, dass Gemcitabine von Patienten relativ gut vertragen wird, jedoch die hemmende Wirkung auf das Tumorwachstum sehr schwach ist. Im Gegensatz dazu wirkt Gemcitabine auf isolierten Tumorzellen in der Petrischale hervorragend und tötet in geringer Konzentration viele Tumorzellen ab. „Unsere Hypothese ist, dass diese Diskrepanz maßgeblich von den Tumorfibroblasten verursacht wird“, sagt Priv.-Doz. Dr. Dr. Albrecht Neeße.

Die Wissenschaftler benutzten eine Vielzahl von genetisch modifizierten in vitro und in vivo Modellen, um die Situation des menschlichen Bauchspeicheldrüsenkrebs möglichst originaltreu abzubilden. Mittels Liquid-Chromatographie Tandem Massenspektrometrie hat die Göttinger Forschungsgruppe verschiedene native und aktivierte Gemcitabine-Metabolite (Stoffwechsel-Zwischenstufen des Chemotherapeutikums Gemcitabine) in kleinsten Tumorgewebeproben und Lebermetastasen gemessen. Erstaunlicherweise fanden sich deutlich mehr Metabolite des Chemotherapeutikums in Tumoren mit viel Bindegewebe als in Metastasen mit weniger Bindewebe. Dementsprechend wiesen kultivierte Bindegewebszellen intrazellulär signifikant mehr Gemcitabine-Metabolite auf als Tumorzellen. Weiterführende Analysen zeigten, dass die Inaktivierung der Chemotherapie in Bindegewebszellen deutlich verlangsamt wird. Somit kommt es zu einer Umverteilung von Gemcitabine in Bindegwebszellen und weg von der Tumorzelle. Durch mehrfache Phosphorylierung von Gemcitabine, also das Anhängen von Phosphatgruppen an das Chemotherapeutikum, kann dieses nicht mehr die Zellmembran passieren und ist somit in Bindegewebszellen „gefangen“. Simultan kultivierte Bindegewebszellen und Tumorzellen bestätigten den Verdacht, dass die Wirkung der Chemotherapie durch Anwesenheit von Bindegewebszellen vermindert wird.

Molekulare Analysen zeigten, dass bestimmte Enzyme, die die an Gemcitabine angehängten Phosphatgruppen wieder abspalten (dephosphorylieren) und dadurch das Chemotherapeutikum inaktivieren, nur sehr gering in Tumorfibroblasten exprimiert werden. Ein solches Enzym ist z.B. die zytosolische Nukleotidase Nt5c1A. Eine genetische Reexpression von Nt5c1A und eine nachfolgende Behandlung mit Gemcitabine bestätigten die ursächliche Rolle dieser Enzyme bei der intrazellulären Anreicherung von Gemcitabine. Massenspektrometrische Analysen bestätigten schließlich, dass die intrazellulär gemessene Gemcitabine Konzentration nach genetischer Reexpression von Nt5c1A deutlich sank.

HINTERGRUNDINFORMATIONEN ZU BAUCHSPEICHELDRÜSENKREBS

Bauchspeicheldrüsenkrebs (duktales Pankreaskarzinom) zählt zu den aggressivsten soliden Tumoren. In Deutschland erkranken mehr als 16.000 Patienten jährlich. Die Prognose der Patienten ist bisher noch sehr schlecht. Eine frühzeitige Operation bietet die einzige Hoffnung für Heilung, kann aber aufgrund der späten Diagnosestellung nur einem kleinen Teil der Patienten angeboten werden. Ein Großteil der Patienten wird erst in einem fortgeschrittenen Tumorstadium erkannt. Die klinischen Beschwerden sind häufig unspezifisch und treten meistens erst im fortgeschrittenen Tumorstadien auf. Trotz intensiver wissenschaftlicher und klinischer Bemühungen sind die Behandlungsmöglichkeiten stark begrenzt. In fortgeschrittenen Erkrankungsstadien werden Patienten abhängig von ihrem Allgemeinzustand mit systemischer Chemotherapie behandelt. Trotz einiger Fortschritte bei der Auswahl von Chemotherapeutika kann diese Therapie das Überleben der Patienten nur um wenige Monate verlängern und ist häufig mit belastenden Nebenwirkungen verbunden.

WEITERE INFORMATIONEN
Universitätsmedizin Göttingen, Georg-August-Universität
Klinik für Gastroenterologie und gastrointestinale Onkologie
Priv.-Doz. Dr. Dr. Albrecht Neeße, Telefon 0551 / 39-66343
albrecht.neesse@med.uni-goettingen.de

Weitere Informationen zum Thema Krebserkrankungen

idw 2017/03